Reumatologia: Lupus Eritematoso Sistêmico

Cássio L. Engel

Marcello L. Marinho Junior

José Ângelo de Souza Papi

O Lupus Eritematoso Sistêmico (LES) pode ser encarado como o grande representante de um grupo amplo de doenças que se caracteriza pela produção de anticorpos contra as células do próprio organismo (auto-anticorpos), sendo marcado, clínica e patologicamente, pelo desenvolvimento de focos “inflamatórios” em vários tecidos e órgãos do corpo.

Diversos tipos de auto-anticorpos podem ser produzidos, tais como: contra o núcleo, contra substâncias citoplasmáticas, contra a membrana celular, etc. No LES, os principais e mais característicos são os anticorpos antinucleares.

Etiologia

O defeito fundamental na patogênese do LES encontra explicação na incompetência dos mecanismos reguladores, que suprimem a autotolerância. Apesar de a origem real deste processo ainda ser pouco esclarecida, alguns agentes ambientais têm sido implicados como deflagradores da doença.

- determinados alimentos

- determinados medicamentos

- luz ultravioleta (aumento da incidência de LES no verão)

- determinadas infecções

O LES é muito mais comum nas mulheres do que nos homens (9/1) e, apesar de já terem sido registrados casos em recém-natos e em indivíduos acima de 100 anos de idade, sua incidência é muito maior durante a idade fértil (segunda para terceira décadas).

Os androgênios protegem contra a perda da autotolerância, enquando os estrogênios exercem efeito oposto, o que explica, pelo menos em parte, esta predominância.

Existe um forte fator genético no desenvolvimento de LES. Sua incidência ocorre em cerca de 30% nos gêmeos idênticos, e em cerca de 5% em parentes de primeiro grau, quando comparamos com a população geral.

Os fatores que aumentam a imunidade humoral favorecem a expressão da doença, enquanto aqueles que retardam a imunidade, especialmente a produção de anticorpos, tendem a abrandá-la. É conhecida, por exemplo, a associação negativa que tanto o lúpus quanto a artrite reumatoide tem com a SIDA. Ambas não se desenvolvem ou se tornam quiescentes, em pacientes com SIDA e contagem baixa de CD4.

Lembrar que para a Síndrome de Reiter e para a Artrite Psoriásica, como já explicado nos capítulos anteriores, esta associação determina um curso mais grave e de pior prognóstico.

Manifestações Clínicas

O LES pode começar de forma aguda ou insidiosa, mas é, por definição, uma doença crônica, remitente, reincidente frequentemente febril. Os sintomas constitucionais são bastante frequentes, tais como mal-estar, fadiga, queda do estado geral, febre, perda de peso, etc. Apesar de comuns, estes achados são inespecíficos, e não apontam para o diagnóstico da doença.

Os locais mais caracteristicamente envolvidos pelo processo patológico do LES são:

- pele

- articulações

- rins

- membranas serosas

À semelhança de outras condições auto-imunes, sua apresentação inicial pode revelar o comprometimento de apenas um sistema orgânico, o que muitas vezes dificulta a suspeita diagnóstica, ou já se exteriorizar de forma completa, envolvendo diversos órgãos e sistemas (ver adiante) simultaneamente.

Independente da forma clínica de apresentação, a maioria dos doentes tem períodos de exacerbações, intercalados por períodos de relativa melhora ou mesmo de inatividade.

1 - Manifestações Sistêmicas Gerais

1. Febre (90%) 2. Fadiga (80%) 3. Perda de peso (60%)

A maioria dos pacientes com LES exibe fadiga, febre e perda de peso por ocasião do diagnóstico. A fadiga, por mais difícil que possa ser sua avaliação, costuma constituir o primeiro sinal de uma recaída iminente.

2 - Pele e Mucosas

1. Erupção Malar (60%)

2. Erupção Discóide (20%)

3. Fotossensibilidade (50%)

4. Púrpuras

5. Erupção Maculopapular

6. Úlceras mucosas(30%)

7. Ulcerações cutâneas

8. Alopécia (70%)

9. Edema ou Bolhas (10%)

10. Urticária (10%)

11. Livedo reticular

12. Fenômeno de Raynaud (30%)

As lesões de pele em pacientes com LES podem ser classificadas em específicas e não-específicas. As lesões específicas ainda podem ser subdivididas em: agudas, subagudas e crônicas.

2.1 - Específicas de LES

a) agudas

A lesão de pele mais característica de LES é a erupção malar, ou em “asa de borboleta”, que se apresenta de forma aguda como uma erupção sobre as bochechas e o nariz; elevada, por vezes dolorosa ou pruriginosa, frequentemente precipitada pela exposição solar. É comum persistir por dias a semanas.

As outras manifestações cutâneas agudas e específicas de LES são a erupção por hipersensibilidade e as lesões bolhosas do lúpus bolhoso.

Obs.: A hipersensibilidade ao sol ocorre mais frequentemente nos pacientes com anticorpo anti-Ro positivo.

A luz solar, além da erupção por hipersensibilidade, ainda pode deflagrar exacerbações sistêmicas da doença.

Existe uma forma de erupção lúpica que se desenvolve nas mãos, tida por muitos como bastante sugestivo desta condição. Há envolvimento do dorso das falanges de forma a poupar os nós articulares das interfalangianas, numa espécie de “espelho” do sinal de Gottron da polimiosite.

b) subagudas

Referem-se ao lúpus cutâneo subagudo, uma forma distinta de LES que cursa com lesões cutâneas difusas, não ulcerativas e recorrentes, comumente precipitadas pela exposição solar, que podem se apresentar como erupção maculopapular, erupção papuloescamosa (lenticular) que simula psoríase, e lesões eritemato-anulares.

O LES cutâneo subagudo pode vir acompanhado por sintomas musculares e anormalidades sorológicas, a mais comum a presença do anti-Ro (SSA). Rarissimamente se associa à lesão do sistema nervoso central ou rins.

c) crônicas

A lesão cutânea crônica do LES é representada pelo lúpus discoide, que pode tanto ocorrer na ausência de quaisquer manifestações sistêmicas, quanto aparecer como parte de um quadro de lúpus sistêmico clássico.

A lesão cutânea discoide se caracteriza por eritema, atrofia central, hiper ou hipopigmentação, telangectasias, obstrução folicular e hiperceratose.

2.2 - Não-específicas de LES

Dentre as lesões cutâneas do LES estão as várias formas de vasculite, como púrpuras palpáveis, infartos distais, livedo reticular, etc.; as paniculites; a alopecia; as lesões urticariformes e os nódulos subcutâneos. O fenômeno de Raynaud ocorre, segundo alguns estudos recentes, em mais de 50% dos pacientes com LES, mas, ao contrário da esclerodermia, não costuma resultar nas deformidades distais ulcerativas.

O lúpus profundo (ou paniculite de Kaposi) é uma lesão cutânea crônica, rara nos pacientes com LES, caracterizada por áreas de atrofia do tecido subcutâneo, relacionada à presença de nódulos. Pode ficar limitado a uma forma superficial ou pode estender-se ao plano muscular.

Úlceras mucosas correlatas costumam ser indolores e ocorrem nos palatos duro e mole, no septo nasal, em outros locais do trato respiratório superior, e até na vagina. O LES também pode cursar com nódulos reumatoides, especialmente nos cotovelos e dedos.

O Vitiligo é uma destruição adquirida de melanócitos que resulta em manchas brancas na pele. É relativamente comum na população geral e tem na auto-imunidade sua provável origem. Não raramente aparece relacionado a outras condições do tipo auto-imune, como as tireoidites, diabetes, anemia perniciosa e cirrose biliar primária. Numa paciente, a lesão do vitiligo se associou à erupção discoide num paciente com lúpus eritematoso.

3 - Articulares/Musculares

1. Artralgia 2. Artrite 3. Mialgia/Miosite

Quase todos os pacientes com LES apresentam artralgias e mialgias (90%), que portanto representam as manifestações mais comuns. As artralgias são transitórias, e duram de horas a dias numa determinada articulação.

As articulações mais envolvidas pela artrite são as pequenas articulações das mãos e pés, mas as grandes articulações como os joelhos também podem ser acometidas. Apesar de a maior parte dos pacientes desenvolver um padrão articular simétrico, a simetria não é um marco do LES (como o é na AR), uma vez que uma proporção significativa dos casos ocorre de forma assimétrica.

A artropatia do LES tem características da febre reumática (migratória) e da artrite reumatoide (cumulativa).

Também ao contrário da AR, o LES tipicamente não determina erosões articulares. Em alguns casos, entretanto, como resultado de doença tendinosa, podem surgir deformidades articulares bastante semelhantes às da AR. Este padrão deformante, porém não-erosivo, tem sido conhecido como artrite de Jaccoud.

Caso puncionada (artrocentese), a artrite lúpica se revela com um padrão levemente inflamatório, como redução do complemento e, eventualmente, positividade para anticorpo antinuclear.

A miopatia pode ser devida à própria doença, à terapêutica instituída com corticoides ou hidroxicloroquina, ou até mesmo à hipopotassemia.

4 - Manifestações Renais

1. Síndrome Nefrótica 2. Síndrome Nefrítica 3. Nefrite Intersticial

O comprometimento renal constitui um dos 11 critérios usados para o diagnóstico de LES, sendo evidenciado pelo achado de proteinúnia superior a 500mg/24h e/ou pela identificação de cilindros celulares (EAS).

Os glomérulos são os principais alvos renais dos pacientes lúpicos que, clinicamente, podem desenvolver quaisquer das síndromes glomerulares conhecidas, incluindo hematúria isolada, proteinúria isolada, síndrome nefrítica e síndrome nefrótica.

A síndrome nefrótica, frequentemente associada à insuficiência renal, é a manifestação clínica predominante em 2/3 dos pacientes lúpicos com lesão renal e, a menos que se faça uma investigação complementar (específica particularmente os estudos para os auto-anticorpos), pode-se chegar ao diagnóstico equivocado de glomerulopatia idiopática primária.

Outro mecanismo de lesão renal lúpica que não envolve primariamente os glomérulos é a nefrite intersticial aguda, podendo acrescentar ao quadro clínico do LES vários dos defeitos tubulares específicos, assim como insuficiência renal.

A organização mundial de saúde (WHO) classificou a glomerulonefrite lúpica em cinco classes principais, de acordo com as alterações encontradas em material obtido por biópsia renal, estudado por microscopia óptica, imunofluorescência e microscopia eletrônica.

Classe I: Rins Normais

Este estágio é muito pouco observado porque os pacientes que preenchem critérios para LES na imensa maioria das vezes já têm algum grau de lesão renal, mesmo que pequena.

Classe II: Nefrite Lúpica Mínima ou Mesangial

É a forma mais leve e precoce de lesão renal no LES, caracterizada por depósitos mesangiais de imuloglobulinas e C3. A maioria dos pacientes desenvolve manifestações como proteinúria e hematúria, mas a síndrome nefrótica e a insuficiência renal são raras neste tipo de lesão renal, só se desenvolvendo quando há evolução para uma lesão mais grave (como acontece em 20% dos pacientes). A sobrevida em cinco anos é maior que 90%, e não há tratamento específico indicado.

Classe III: Proliferativa Focal

A nefrite lúpica focal pode ser considerada como um estágio intermediário entre as pequenas lesões mesangiais que caracterizam o estágio II e as graves lesões difusas que caracterizam o estágio IV. Como o próprio nome indica, este estágio é caracterizado pela presença de alterações proliferativas focias, se superpondo ao acometimento mesangial clássico do estágio II. Todos os pacientes apresentam proteinúria, mas a síndrome nefrótica e a insuficiência renal só ocorrem em 20% dos caso (e podem regredir com o uso dos corticoides). Caso não haja evolução para o estágio IV, o prognóstico é bom, e cerca de 90% dos pacientes sobrevivem em cinco anos.

Classe IV: Proliferativa Difusa

Esta é a mais grave e mais comum das lesões renais do LES, sendo observadas (além da lesão mesangial) alterações proliferativas na quase totalidade dos glomérulos, muitas vezes acompanhada da formação dos crescentes. A proteinúria é observada em todos os pacientes, sendo que destes, metade desenvolve síndrome nefrótica clássica no início, e até 90% acabam desenvolvendo síndrome nefrótica em algum momento evolutivo da doença. A insuficiência renal, com retenção de escórias ocorrem em 75% dos pacientes.

Classe V: Membranosa

15% dos pacientes lúpicos desenvolvem uma lesão glomerular que pode ser indistinguível da nefropatia membranosa idiopática, caracterizados pelo espessamento da parede do capilar glomerular (MO) e pelos depósitos subepiteliais exclusivos. Os pacientes tendem a apresentar proteinúria, muitas vezes nefrótica, mas a evolução é lenta e a insuficiência renal pouco progressiva (muito parecida com a nefropatia membranosa idiopática). Assim como na nefropatia membranosa idiopática, as manifestações trombóticas são muito comuns, em especial a trombose de veia renal.

Os pacientes lúpicos que desenvolvem esta classe de lesão renal são geralmente aqueles que não têm manifestações extra-renais muito ‘floridas’. A evolução clínica é mais benigna e o prognóstico se assemelha ao do estágio II.

Ao analisarmos o laudo histopatológico de material de biópsia renal, devemos ter em mente que nas formas focais (II e III), menos de 50% dos glomérulos estão acometidos, enquanto que nas difusas (IV e V), estão envolvidos mais de 50%. Na nefropatia membranosa, praticamente todos os glomérulos contêm as alterações características.

Obs.1: Tanto o Klipper (textbook of Rheumatology) quanto o Brenner (textbook of Nefrology) descrevem em searado um sexto grupo (classe VI), para reunir as biópsias renais cuja alteração mais proeminente seja a esclerose glomerular. “Embora uma esclerose completa possa ser observada em casos de GN focal e segmentar, ela não é a alteração predominante. Em função da falta de outras alterações, Baldwin e colaboradores diferenciaram a esclerose glomerular (tipo VI) em sua própria categoria” – Brenner.

Obs.2:

- Classes histológicas distintas podem estar presentes em um mesmo paciente.

- Pode haver evolução de uma classe para outra.

Com relação à ‘sorologia auto-imune’, devemos lembrar que a presença de dano renal está fortemente relacionada à detecção no soro do anticorpo anti-DNA nativo.

5 - Manifestações Pulmonares

1. Pleurite 2. Pneumonia 3. Embolia Pulmonar 4. Hipertensão Pulmonar

A dor pleurítica e o derrame pleural são manifestações frequentes do LES e ocorrem em 50% dos casos. Embora possa haver derrames maciços, a dor pleurítica é mais comum do que o achado radiográfico de derrame.

O líquido pleural é um exsudato, com níveis de glicose normais (o que o diferencia bioquimicamente do derrame da AR). Os níveis de complemento estão reduzidos e, à citologia, podem ser encontradas células LE. Alguns autores têm sugerido que um teste positivo para anticorpo antinuclear (ANA) seja o teste mais sensível para pleurite lúpica.

A pneumonia lúpica pode cursar com febre, tosse, dispneia e RX com infiltrado intersticial. Esta síndrome responde bem aos corticoides, mas é importante não esquecer que a causa mais comum de infiltrado pulmonar em paciente com LES é a infecção.

Assim, quando um paciente com LES desenvolve quadro de pneumonia, até prova em contrário, ela se deve à infecção.

O paciente com lúpus também pode desenvolver um quadro de hipertensão pulmonar muito semelhante ao da ‘hipertensão pulmonar idiopática’. Os pacientes com esta síndrome desenvolvem queixas de dispneia com RX de tórax normal, se tornam ligeiramente hipoxêmicos, e mostram provas de função respiratória com padrão restritivo. 10% dos pacientes com LES desenvolvem trombose venosa profunda (ver adiante), tornando relativamente comuns os episódios de embolia pulmonar. Pode estar relacionada à síndrome do anticorpo antifosfolipídico.

6 - Manifestações Cardíacas

1. Pancardite (30%) 2. Endocardite Verrucosa de Libman-Sacks 3. Coronariopatia (20%)

A dor pericárdica, resultante de pericardite, é o sintoma mais frequente quando há acometimento cardíaco. Apesar de sintomática, a pericardite normalmente não costuma causar grandes repercussões. Pode haver derrame pericárdico, mas o tamponamento e a percardite constritiva são raridades. A anormalidade do ECG mais comum consiste de alterações da onda T, mas é possível encontrar também um intervalo PR prolongado, ou evidências de isquemia ou infartos.

A endocardite de Libman-Sacks era mais comum no passado, numa época em que a terapia com corticoides sistêmicos não era amplamente difundida. Essa forma verrucosa e não-bacteriana de endocardite constitui-se num surpreendente achado anatômico do LES, podendo ocorrer em qualquer válvula, de diâmetros variados, e caracteristicamente com distribuição múltipla nos folhetos valvulares (sobretudo nas superfícies expostas ao fluxo de sangue). É conhecida, atualmente, a relação da endocardite de Libman-Sacks com a síndrome do anticorpo antifosfolipídico.

A miocardite pode se manifestar como taquicardia inexplicável ou taquipnéia aos esforços. O acometimento mais grave está associado à insuficiência cardíaca congestiva franca.

A coronariopatia, mais frequentemente aterosclerótica (porém ocasionalmente arterítica), pode provocar infarto do miocárdio, até mesmo em mulheres no início da terceira década.

7 - Manifestações do Sistema Nervoso

1. Convulsões (20%) 2. Neuropatia Periférica (15%) 3. Vasculite Cerebral 4. Meningite Asséptica

As manifestações do sistema nervoso podem ocorrer de forma isolada, mas geralmente ocorrem na vigência de um quadro sistêmico. Qualquer região do sistema nervoso pode estar comprometida, como: meninges, medula, nervos cranianos e periféricos, etc.

A manifestação neurológica mais frequente dos pacientes com LES é a cefaleia, geralmente pouco responsiva aos analgésicos. As convulsões podem ser do tipo grande mal, pequeno mal ou mesmo focais.

Outras manifestações incluem:

- síndrome de meningite asséptica

- vasculite cerebral

- paralisia de nervos cranianos

- distúrbios do movimento (coréia, atetose, hemibalismo)

- mielite transversa

As neuropatias periféricas foram observadas em 15% dos pacientes com LES, algumas vezes na ausência de qualquer outro acometimento do sistema nervoso. Além da neuropatia sensorial, é notável um quadro de mononeurite múltipla (ex.: queda do pé).

Obs.: Ocasionalmente, os AINEs, quando usados no tratamento do LES, podem induzir quadros neurológicos como a meningite asséptica (esta última mais descrita com o Ibuprofeno).

8 - Manifestações Psiquiátricas

1. Alterações de Personalidade (50%) 2. Psicose Lúpica 3. Demência 4. Episódios Depressivos

O Klippel comenta um estudo recente realizado em São Paulo, onde foram identificadas desordens psiquiátricas em 63% dos pacientes com lúpus ativo.

Com frequência, constitui-se um desafio diferenciar as alterações psiquiátricas desenvolvidas por um paciente com LES, como sendo originadas pela própria doença, ou como resultantes da terapia com corticoides. Em geral, esta dúvida costuma ser desfeita através da retirada dos corticoides (se possível), e da observação evolutiva do quadro. Foi descoberto, entretanto, um auto-anticorpo claramente relacionado às alterações psiquiátricas do LES, em especial à psicose e à depressão: o anti-P (regra mnêmica: “P” de Psicose). Assim, o achado do anti-P indica que o distúrbio psiquiátrico tem origem na própria atividade lúpica.

9 - Manifestações Oculares

1. Conjuntivite 2. Episclerite 3. Síndrome Seca (Sjögren)

As manifestações oculares ocorrem em cerca de 20% dos pacientes com LES. A mais importante é a vasculite retiniana, com espasmo, infartos e cegueira (transitória ou permanente) em alguns dias. A ceratoconjuntivite seca (Sjögren) ocorre em cerca de 10% dos pacientes.

10 - Manifestações Gastrointestinais

1. Arterite Mesentérica (Infartos) 2. Serosite (Peritonite) 3. Pancreatite (8%) 4. Hepatomegalia (30%)

Sintomas gastrointestinais inespecíficos como anorexia, náuseas e vômitos são observados somente numa minoria de pacientes, mais comumente relacionados à terapêutica com AINEs e corticoides.

Caso haja dor abdominal difusa importante num paciente com LES, com ou sem descompressão dolorosa, deve-se pensar em três possibilidades principais:

1 - Peritonite (Serosite)

2 - Arterite Mesentérica (Vasculite)

3 - Pancreatite

A arterite mesentérica pode ser complicada por infarto intestinal, por vezes evoluindo com perfuração e peritonite generalizada.

Alguns pacientes desenvolvem pancreatite aguda, que pode ser decorrente tanto da corticoterapia quanto do próprio LES ativo.

O aumento do fígado é comum e as enzimas hepáticas, especialmente as transaminases, costumam estar elevadas. Apesar disso, geralmente não há lesão hepática significativa.

11 - Manifestações Hematológicas

1. Anemia (todas 70%/hemolítica 10%) 2. Trombocitopenia (10%) 3. Leucopenia 4. Esplenomegalia (30%) 5. Linfadenopatia (50%)

Anormalidades hematológicas estão quase invariavelmente presentes nos pacientes com doença ativa. A mais comum é uma anemia normocítica causada por uma eritropoese prejudicada (anemia de doença crônica). Pode haver hemólise, co ou sem Coombs positivo, mas ela só ocorre de forma significativa em menos de 10% dos pacientes. Uma trombocitopenia leve ocorre em muitos pacientes, mas sua forma grave surge apenas em 10% dos casos.

Linfadenopatia (50%) e esplenomegalia (30%), indicativos de hiperatividade imune, quando ocorrem, podem ser tão acentuadas a ponto de simularem um distúrbio linfoproliferativo. O baço apresenta uma forma de fibrose perivascular conhecida como lesão em “casca de cebola”, que é considerada como patognomônica do LES. O lúpus pode cursar com auto-anticorpos contra vários dos fatores de coagulação, como VIII, IX, XI, XII e XIII, e assim pode se associar a distúrbios hemorrágicos.

12 - Síndrome do Anticorpo Antifosfolipídico

A síndrome do anticorpo antifosfolipídico ocorre em até 20% dos pacientes com LES, e se caracteriza pelo prolongamento do PTT e um estado de hipercoaguabilidade marcado pelo desenvolvimento de trombose (arterial e venosa) profunda, abortos repetidos (2º trimestre), trombocitopenia, doença pulmonar e VDRL falso-positivo. O livedo reticular pode estar presente em alguns pacientes.

Diagnóstico

O disgnóstico de LES deve se basear na análise de 11 critérios de classificação, revistos pela American College de Rheumatology em 1982. Pode-se dizer que uma pessoa sofre de LES se for evidenciado um conjunto de 4 (ou mais) dos 11 critérios abaixo, intercalados ou simultaneamente, durante qualquer intervalo de observação.

1. ERUPÇÃO MALAR: Erupção em Asa de Borboleta

2. ERUPÇÃO DISCÓIDE: Manchas eritematosas elevadas com escamas ceratóticas aderentes e entupimento folicular. Pode ocorrer fibrose atrófica nas lesões mais antigas.

3. FOTOSSENSIBILIDADE: Erupção cutânea como resultado de reação incomum à luz solar (pela história do paciente ou pela observação do médico)

4. ÚLCERAS ORAIS: Ulceração oral/nasofaríngea, habitualmente indolor.

5. ARTRITE: Artrite não-erosiva, com acometimento de pelo menos duas articulações periféricas, e caracterizada por Dor, Tumefação ou Derrame.

6. SEROSITE: a) PLEURITE: relato convincente de dor pleurítica, ou atrito ouvido por médico, ou evidência de derrame pleural. – ou – b) PERICARDITE documentada por ECG, ou atrito ouvido por médico, ou evidência de derrame pericárdico.

7. DISTÚRBIO RENAL: a) PROTEINÚRIA persistente superior a 0,5mg/dia (ou superior a 3+) – ou – b)CILINDROS CELULARES no EAS.

8. DISTÚRBIO NEUROLÓGICO: a) CONVULSÕES na ausência de medicamentos responsáveis ou de distúrbios metabólicos conhecidos, como uremia e cetoacidose – ou – b) PSICOSE na ausência de medicamentos responsáveis ou de distúrbios metabólicos conhecidos, como uremia e cetoacidose.

9. DISTÚRBIO HEMATOLÓGICO: a)ANEMIA HEMOLÍTICA com reticulocitose – ou – b) LEUCOPENIA inferior a 4.000/mm3 em duas ou mais ocasiões – ou – c) LINDOPENIA menos de 1.500/mm3 em duas ou mais ocasiões – ou – d) TROMBOCITOPENIA (menos de 100.000/mm3, em duas ocasiões)

10. DISTÚRBIO IMUNOLÓGICO: a) CÉLULA LE positiva – ou – b) anti-DNA positivo (anticorpo para DNA nativo) – ou – c) Anti-SM presente – ou – d) VDRL falso-positivo

11. ANTICORPO ANTINUCLEAR: ANTICORPO ANTINUCLEAR positivo por imunofluorescência ou outro método, na ausência de medicamentos responsáveis (“Lupus induzido”).

É importante ter em mente que é possível satisfazer estes critérios e não ter LES, sendo igualmente possível não satisfazer estes critérios e ainda ter LES. Por exemplo: uma adolescente com uma erupção tipo ”asa de borboleta”, pleurite e altos níveis de anti-DNA nativo (ou seja, apenas três critérios) sofre incontestavelmente de LES, mesmo sem ter manifestado quaisquer outros critérios. (i.e., alguns critérios são determinantes para diagnóstico do LES)

Laboratório Específico

O FAN

O teste FAN (anticorpo antinuclear fluorescente), por ser muito sensível (mais de 98%), pode ser usado como teste de triagem. Entretanto, ele não tem especificidade, e muitos pacientes com doenças correlatas também podem ter FAN positivo, como é o caso da esclerodermia (90%), da síndrome de Sjögren (70%) e da artrite reumatoide (35%). 10% da população normal também têm baixos títulos destes auto-anticorpos.

Atualmente é possível medir anticorpos específicos para determinados antígenos nucleares (como para DNA nativo, SM, anti-Ro, anti-La, etc.). Estes são muito mais informativos que o FAN.

Assim, o método de imunofluorescência para anticorpos antinucleares (FAN) nos informa apenas se existe ou não algum auto-anticorpo circulante, mas não registra qual. Quando o FAN é positivo (ou seja, quando existe algum auto-anticorpo circulante), podemos solicitar testes sorológicos mais específicos para sua individualização.

Perceber: Um indivíduo que apresenta positividade para o FAN, em função da presença, por exemplo, do anti-DNA nativo, é possuidor de dois critérios diagnósticos.

A presença de altos títulos de anticorpos contra DNA nativo constitui o achado laboratorial isolado mais útil para o diagnóstico LES.

A interpretação do padrão da imunofluorescência acrescenta especificidade para o exame, permitindo ao menos a sugestão de grupos de auto-anticorpos específicos.

PADRÃO PERIFÉRICO: Sugere Anti-DNA nativo (padrão mais específico para o LES)

PADRÃO NUCLEOLAR: Sugere Anti-RNA nucleolar (Esclerodermia)

PADRÃO HOMOGÊNEO: Sugere Anti-DNA Histona (relacionado à formação da célula LE)

PADRÃO SALPICADO: Sugere Anti-ENA* (padrão mais encontrado e menos específico para LES)

(*) ENA = antígenos nucleares extraíveis. São eles:

-RNP (ribonucleoproteína) – característico da DMTC

-SM – extremamente específico para LES

-SS-A (RO) – Sjögren, LES

-SS-B (LA) – Sjögren, LES

A PROVA DA CÉLULA LE (Lupus Erythematosus Cell)

Apesar da presença dos auto-anticorpos antinucleares, não existe evidências de que qualquer um deles seja citotóxico. Seus alvos são intracelulares, não acessíveis às imunoglobulinas sanguíneas. Embora os anticorpos não possam penetrar em células sadias, eles o fazem em células lesadas e se ligam ao DNA do núcleo, formando o corpúsculo LE. Estes corpúsculos são quimiotáticos para fagócitos, que os engole para formar a célula LE típica.

Em um esfregaço sanguíneo, como as células lesadas são raras, não há visualização de células LE típicas. Na prova da célula LE, entretanto, a agitação do sangue retirado pesa um número suficiente de leucócitos (as hemácias são anucleadas) qque originam estas células 'corpusculares'.

Nos líquidos pleural, peritoneal, etc., as células LE ocorrem 'in vivo' e podem ser identificadas diretamente pela citologia.

a prova da célula LE é positiva em 80% dos pacientes com LES. Sua especificidade é baixa, sendo positiva também em muitos casos de artrite reumatóide, Sjögren, esclerodermia, polimiosite e outras.

A maioria dos pacientes com LES ativo apresenta testes cutâneos alterados - particularmente importane é a falha comum em responder também à tuberculina nos pacientes inativos (diminuição da resposta ao PPD).

Abaixo estão listados alguns dos auto-anticorpos encontrados, e suas origens principais:

ANTINUCLEARES:

DNA nativo: Restrito essencialmente ao LES

DNA desnaturado: Títulos altos principalmente no LES, mas presente em outras doenças

Histonas H1, H3-H4: LES

Histonas H2A-H2B : Mais comum do LES induzido por drogas

SM: Encontrado em 30% no LES, mas não em outras doenças

RNA nuclear: Encontrado no LES, porém em títulos mais altos na DMTC

Antígenos nucleolares: Esclerodermia, LES, Sjögren

SS-B (La): Sjögren, LES

SS-A (Ro): Sjögren, LES

CITOPLASMÁTICOS:

RNA ribossômico: LES

Mitocôndrias: Cirrose biliar primária, LES

Antígenos microssomiais: Hepatite crônica ativa, neoplasias

RNA de filamento único, RNAt: LES

SS-A e SS-B: Sjögren, LES

SS-A (Ro): Sjögren, LES

DETERMINANTES DA MEMBRANA CELULAR:

Hemácias: Podem ocorrer sem hemólise importante

Leucócitos: Granulócitos, células T e B

Plaquetas: Comuns sem trombocitopenia

OUTROS:

Fuso mitótico e PTNs intracelulares de apoio: LES e outras

Imunoglobulinas: ARJ, AR, Sjögren, outras

Fosfolipídeos (ex. cardiolipina): LES

Antígenos tireóideos: Doenças da tireóide, LES, Sjögren

I - LUPUS INDUZIDO POR DROGAS

As drogas envolvidas no desenvolvimento do LES induzido podem ser classificadas em três categorias:

a) Associação comprovada e definitiva, por estudos prospectivos controlados. São exemplos:

- clorpromazina

- metildopa

- hidralazina

- procainamida

- isoniazida

b) Drogas possivelmente associadas:

- Penicilamina

- Quinidina

c) Drogas com associação questionável:

- Vários antibióticos

- Sais de ouro

- Griseofulvina

- Outros

O LES induzido por drogas tende a ser clinicamente mais brando que a forma primária, sendo raríssimo o comprometimento renal ou do SNC. Do ponto de vista laboratorial, pode haver anti-DNA desnaturado (hélice única), mas não é encontrado o DNA nativo (dupla hélice); não há consumo de complemento, e os anticorpos anti-Histonas ocorrem em mais de 90% dos casos.

MEMORIZAR - Lupus induzido por drogas:

- Forma clínica branda

- Não acomete rim ou sistema nervoso central

- Não console complemento

- Não são encontrados os anticorpos anti DNA nativo (dupla hélice)

- Os anti-Histomas são característicos (mais de 90% dos casos)

Tratamento

O segredo no manejo do paciente lúpico está em reconhecer e admitira natureza crônica desta síndrome reumática, onde as remissões completas são extremamente incomuns. Discutiremos as medidas gerais utilizadas no tratamento, seguida das condutas específicas baseadas nas apresentações mais graves e, finalmente, a terapia de manutenção para a síndrome de hipercoaguabilidade, quando presente.

As Medidas Gerais

Os pacientes com LES necessitam de um repouso acima do normal. Dez horas de sono pela noite um cochilo à tarde podem ser suficientes. Quanto mais ativa estiver a doença, maior a necessidade de repouso. O exercício controlado deve ser apropriado ao momento clínico, mas, em qualquer situação, a exaustão deve ser sempre evitada.

A luz ultra violeta deve ser controlada, devendo ser recomendado o uso de protetor solar para sair na rua. Os medicamentos que aumentam os efeitos da luz ultravioleta, com as tetraciclinas e psoralenos devem ser evitados, o mesmo acontecendo para os alimentos que contêm grandes quantidades de psoralenos (figo, aipo e salsa).

O estresse, ligado a acontecimentos biológicos tais como: partos, abortos, cirurgias, infecções e pressões psicológicas, podem exacerbar o processo e exigir tratamento adicional. Assim, as mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas com firmeza para o uso de métodos anticoncepcionais (de preferência os de barreira, como o DIU) e a programar sua gestação, se desejada, nos momentos de doença inativa.

Apesar de alguns medicamentos induzirem uma síndrome semelhante ao LES, existem poucas evidências de que estes sejam realmente prejudiciais nos pacientes com a doença. Assim, substâncias como metildopa e a fenitoína podem ser usadas sem maiores preocupações. As sulfonamidas, entretanto, costumam ser mal toleradas, e os pacientes em doença ativa podem apresentar erupção cutânea. Os estrogênios podem piorar a doença.

A alimentação deve ser balanceada e deve haver preocupação com o controle das dislipidemias, que eventualmente podem decorrer de síndrome nefrótica associada, ou serem agravadas pelo uso de esteroides.

Os Anti-Maláricos

Os anti-maláricos, principalmente a hidroxicloroquina (400 mg/dia), são utilizados com bons resultados no controle das manifestações dermatológicas. A fadiga, muitas vezes incapacitante, e os episódios de artrite são outras manifestações que podem regredir com o uso dessas medicações. O exame oftalmológico inicial - e depois semestral - deve ser realizado, uma vez que a toxicidade da retina é dependente da dose cumulativa.

Os anti-maláricos estão relacionados a menores índices de recidivas, permitindo uma "poupança de corticoides".

Os AINEs

Os anti-inflamatórios não-hormonais (AINEs) auxiliam no controle das manifestações músculo-esqueléticas (artralgias, artrite e miosite) e possuem ação nas serosites limitadas. A meningite asséptica é um efeito colateral que o paciente lúpico está sujeito, principalmente quando o ibuprofeno é utilizado. A toxicidade hepática e, sobretudo a renal, devem ser suspeitadas mediante elevação de aminotransferases (hepatite induzida por AINE) e escórias nitrogenadas. Ao menor sinal de nefrite lúpica, os AINE devem ser interrompidos.

Os Corticosteroides

Os corticosteroides constituem-se na pedra angular da terapêutica dos lúpus. São empregados nas formas tópicas (hidrocortisona, triancinolona e betametasona) para o rash lúpico, intra-lesionais (lúpus discoide), nas formulações orais (prednisona), e parenterais (metilprednisolona).

A ação dos corticoides é dose-dependente. Quando se pretende um efeito eminentemente anti-inflamatório, devemos prescrevê-los em baixas doses diárias. Altas doses (1-2 mg/kg/dia) devem ser utilizadas objetivando um estado de imunossupressão.

A toxicidade a longo prazo dos corticosteroides, como catarata, necrose óssea asséptica e infecções, devem ser sempre avaliadas (e julgadas) em função dos benefícios da terapia vigorosa e contínua.

Outros efeitos colaterais da corticoterapia crônica incluem:

- fácies cushingóide

- ganho de peso

- hipertensão

- acne

- fragilidade capilar

- osteoporose

- glaucoma

- hirsutismo

- diabetes secundário

- hipocalemia

- irritabilidade / psicose

- miopatia

Na tentativa de minimizar a osteoporose dos pacientes que são mantidos a longo prazo com corticoides, devemos atentar para a reposição adequada de cálcio (1500 mg/dia) e vitamina D (50.000 UI de duas a três vezes por semana).

A suspensão repentina da terapia com corticoides pode resultar em dois acontecimentos, que devem ser previstos:

a) exacerbação da doença, exigindo a reinstituição de altas doses

b) insuficiência supra-renal

É extremamente importante a atenção, sempre que um paciente for candidato à imunossupressão, para a possível presença do parasita Strogyloides stercoralis. Caso contrário e especialmente em nosso país, onde é alta a incidência deste agente; o paciente pode evoluir para a conhecida (e, por vezes, catastrófica) síndrome de hiperinfecção. Alguns autores preconizam a realização de exames diagnósticos prévios à imunossupressão, e tratamento específico se necessário. Outros, entretanto, recomendam o tratamento empírico de todo candidato à imunossupressão.

O esquema mais utilizado é: Tiabendazol, 25 a 50 mg/kg (dose máxima diária de 3 g), divididas em três tomadas por cinco dias. Para a síndrome de hiperinfecção, o tratamento deve ser estendido em 7-10 dias, ou até a negativação das amostras fecais.

Os Citotóxicos

As drogas citotóxicas (ciclofosfamida, azatioprina, clorambucil), combinadas ou não aos glicocorticoides, são reservadas para acometimentos de 'órgão major', citanto a nefrite lúpica e as vasculites de sistema nervoso central como exemplos.

A ciclofosfamida dentro desta classe é a mais comumente prescrita, tendo como para-efeitos a cistite hemorrágica, a fibrose e a possível transformação neoplásica das células epiteliais da bexiga, a azospermia e a toxicidade ovariana, levando a esterilidade. Possui formulações oral e parenteral.

QUANDO DEVEMOS PRESCREVER GLICOCORTICOIDES NO LES?

A prednisona pode ser utilizada em doses não imunossupressoras, menores do que 0,5 mg/kg, para o controle de manifestações leves de atividade de doença não responsivas ao uso de AINE e ou anti-maláricos. Poderíamos citar as artrites, as serosites e a fadiga extrema.

Doses imunossupressoras geralmente são empregadas em acometimento de 'órgão major', como exemplificado acima.

COMO ABORDAR A DOENÇA QUE SE APRESENTA COM EXTREMA GRAVIDADE?

As manifestações da doença que põe em risco a viabilidade de um órgão ou mesmo a vida do paciente, tais como: vasculite do sistema nervoso central, glomerulonefrite proliferativa difusa, anemia hemolítica e púrpura trombocitopênica, requerem condutas imediatas.

A prednisona deve ser iniciada em doses imunossupressoras, cerca de 1 a 2 mg/kg ao dia, como dose única diária ou fracionada em duas a três tomadas. A regressão das manifestações em quatro a seis semanas, nos permite uma retirada gradual até a dose matinal em dias alternados. Não havendo melhora clínica durante este período, é sugerida a adição de drogas citotóxicas.

Os casos de trombocitopenia podem requerer imunoglobulina intravenosa na dose de 300 a 400 mg/kg/dia por cinco dias consecutivos.

É recomendado, no entanto, o uso de medicação parenteral para acometimento renal grave, representado pela glomerulonefrite proliferativa difusa, e nas vasculites do sistema nervoso central. O pulso de metilprednisolona é administrado na dose de 1 g ou 15 mg/kg diária por três dias consecutivos, seguido de doses de manutenção de prednisona de cerca de 0,5 mg/kg.

É consagrada, principalmente na nefrite lúpica, a associação de doses intravenosas de ciclofosfamida de 10 a 20 mg/kg, administradas a cada três a quatro semanas por um período de 6 meses, seguida de 'pulsos' trimestrais por mais dois anos.

A plasmaférese e a ciclosporina A constituem-se em terapias alternativas em caso de progressão da doença.

COMO PREVENIR OS EPISÓDIOS TROMBOEMBÓLICOS ASSOCIADOS À SINDROME DE ANTICORPO ANTIFOSFOLIPÍDICO (SAF)?

A imunosupressão é ineficaz nesses casos. A estratégia terapêutica aceita envolve a administração de cumarínicos em um esquema que mantenha o INR entre 3.0 e 3.5 (high intensity anticoagulation) somado ou não ao uso de aspirina.